Întotdeauna devotat.

patrocinadores1-300x72 1

One of the oldest - and yet actual - medical challenges is the prediction of the most probable outcome of a disease in a given patient, based on the clinical and pathology information and a therapy scenario.

A model based on Artificial Neural Networks (ANN) was designed and programmed. The input data (over 120 parameters) include histology type and grade of tumours, morphometry and fractal dimension of microscopic images of lesions, clinical and para-clinical data, quality of life, and treatment. The key output is life expectation for dogs and cats with cancer, but many input parameters can be turned into unknowns and the network asked to provide an estimate.

The ANN was tested on a smaller set of 27 criteria and 39 cases of cancer in dogs to develop appropriate architecture and learning strategies. Robustness and predictive performance were confirmed. As previously reported, we also found overfitting/overtraining to be the most serious pitfall that needs to be addressed. The complete model is growing and learning.

ANN are one very promising way to respond to the growing interest for Evidence Based Medicine methods applied in veterinary practice. ANN provide a lean approach for integrating in the current diagnostic and prognostic procedures some new or still ‘exotic’ pathology information, like fractal dimensions of histology images.

Journal of Comparative Pathology, Volume 148, Issue 1, January 2013, Page 69

Full poster presentation can be viewed here.                                            High resolution pdf here.

Authors: dr. Liviu Gaita, Prof. dr. Manuella Militaru

titulonuevo

Published in Oncologie

Am menționat în materialul precedent câteva dintre instrumentele noi care sunt din ce în ce mai folosite [i] în cadrul orientării „Evidence Based Medicine”: modelele bayesiene, regresia logistică, modelele Cox de supraviețuire și curbele Kaplan-Meier, sistemele expert și – subiectul nostru de aici - rețelele neuronale artificiale. Descriam succint rețeaua neuronală artificială (RNA) drept un ansamblu de unități de procesare (”neuroni”), fiecare producând un semnal de ieșire (prin ”axon”) bazat pe semnale de intrare multiple (venite prin ”dendrite”). Unitățile de procesare sunt modelate digital pe calculator, prin rutine software. Legăturile (”sinapsele”) între neuroni sunt dinamice: își pot schimba originea, destinația și ponderea (factorul de amplificare/atenuare). În acest fel întreaga arhitectură a rețelei este dinamică.  Funcția de transfer proprie fiecărui neuron este, de asemenea, dinamică în procesul de învățare. Rețeaua ”învață” continuu, pe baza setului de date folosit pentru ”antrenare” sau, după mai multe cicluri, pentru ”validare”.

Am testat aplicabilitatea acestui model pe informații culese de la pacienți ai ORTOVET înregistrați cu afecțiuni oncologice în anii 2004-2005, din specia canină. Am reținut 39 cazuri, între care tumori ale glandei mamare (18 cazuri) și alte tumori solide: osteosarcom, limfom cutanat, hemangiom, tumoră ovariană, carcinom scuamos cutanat, adenocarcinom cutanat, angiofibrom, carcinom embrionar, carcinom de glande apocrine (glande perianale), tumoră de teacă de neuron periferic, melanom malign, histiocitom. Pentru fiecare pacient am cuantificat, prin atribuirea unui scor 0-4, criteriile clinice, anatomo-patologice și concurente din Tabelul 1, în total 28 criterii:



 [i]     Forthofer R. N. , E. S. Lee, M. Hernandez, Biostatistics: A Guide to Design, Analysis, and Discovery, Elsevier, 2007

Tabelul 1

 

Criterii clinice

1

Ritmul de creştere a tumorii

2

Timpul liber de tumoră post rezecţie

3

Timpul de viaţă după instituirea tratamentului

4

Afectarea hemoleucogramei

5

Afectarea funcţiei hepatice

6

Afectarea funcţiei renale

7

Timpul de rezolvare a plăgii chirurgicale

 

Criterii anatomo-patologice macroscopice (tumoră)

8

Mărimea tumorii

(la diagnostic/la iniţierea tratamentului)

9

Consistenţa

10

Ulceraţii

11

Aderenţa la ţesuturile adiacente (infiltrarea)

12

Vascularizaţie

 

Criterii anatomo-patologice microscopice (tumoră)

13

Angiogeneză/hiperemie

14

Aflux leococitar

15

Scleroză/proliferare conjunctivă

16

Grad histologic de malignitate

17

Pleomorfism/polimorfism celular

 

Criterii anatomo-patologice microscopice (limfonod)

18

Micrometastazare limfonodală

 

Criterii concurente

c1

Tipul histologic al tumorii

c2

Tratament chirurgical

c3

Tratament chimioterapic (citostatice)

c4

Tratamente imunostimulante

c5

Prezenţa gonadelor (pe durata tratamentului)

c6

Tratament hormonal (antiestrogenic)

c7

Vârsta la care s-a pus diagnosticul (vârsta iniţierii tratamentului)

c8

Stadiul TNM la momentul diagnosticului

c9

Specia

c0

Tratament cu anti-inflamatoare nesteroidiene

Examenele clinice au fost efectuate la ORTOVET iar cele anatomo-patologice în două laboratoare specializate: cel al Facultății de Medicină Veterinară din București (USAMV-FMV, Prof. Dr. M. Militaru) și cel al Spitalului de Urgență MIRA „Prof. Dr. Dimitrie Gerota” ( Șef de lucrări Dr. Florinel Pop).

Pentru dezvoltarea rețelei neuronale s-a folosit EasyNN Plus V14.0g, software comercializat de Neural Planner Software Ltd. (Chesire, Anglia). 27 de criterii au fost considerate informații de intrare iar informația de ieșire a fost durata de viață a pacientului de la momentul diagnosticării și instituirii tratamentului. A fost dezvoltată o rețea cu 2 straturi ascunse, cu câte 20, respectiv 13 neuroni. Clonarea automată a neuronilor performanți a fost activată, precum și introducerea de zgomot aleator pentru evitarea blocajelor în algoritmul de optimizare. Dintre cele 31 de cazuri, 24 au fost folosite pentru antrenarea rețelei iar 7, selectate aleator, pentru validarea rețelei. După numai 800 de cicluri de învățare,  eroarea maximă pe setul de învățare a coborât sub 0.001. A fost însă nevoie de peste 8251 de cicluri pentru a obține o rețea cu rezultate convingătoare la testarea pe setul de validare ales arbitrar: 6 cazuri din 7 cu eroare sub 5% (Figura 1).

Retele neuronale 212
Pe parcursul dezvoltării și instruirii rețelei neuronale au fost folosite și facilități precum clonarea nodurilor performante, înghețarea temporară a unor conexiuni, eliminarea automată a conexiunilor cu pondere sistematic mică. Principala problemă este blocajul în care intră algoritmul de învățare prin optimizarea exagerată (ca viteză și ca grad) a conformării cu setul de date folosit la instruire: intervine destul de ușor o situație numită „overfitting” care face face ca rețeaua să răspundă practic perfect la interogările cu date din setul de instruire dar să piardă flexibilitatea necesară integrării de noi informații și interogării cu date noi. În Figura 2 este ilustrată această situație, în care eroarea de validare (curba galbenă) are tendință de creștere după ce eroarea cumulată din testele de instruire (curbele verde și roție) a scăzut virtual la zero. Rețelele excesiv de complexe sunt mai vulnerabile la acet gen de impas. Au fost folosite pentru depășirea acestor blocaje strategii de introducere de zgomot aleator în funcțiile de transfer ale neuronilor și de variație bruscă a ponderilor (jog weights), ceea ce explică alura mai neregulată a curbelor din Figura 1.

Retele neuronale 213
În Figura 3 este reprezentată rețeaua neuronală a cărei dinamică de învățare a fost descrisă în Figura 1. Complexitatea relațiilor dintre neuroni este dificil de ilustrat, fiind constituită nu numai din morfologia rețelei ci, mai ales, din forma particulară a fiecărei funcții de transfer de la un neuron la altul. În sfârșit, în Figura 4 este reprezentată ordinea stabilită de rețeaua neuronală între criteriile folosite, sub aspectul sensibilității mărimii de output (durata de viață) la variația fiecărui criteriu. Factorii cu impactul cel mai mare asupra duratei de viață s-au dovedit, în ordine descrescătoare: tratamentul chirurgical, durata liberă de tumoră post-chirurgie, gradul histologic de malignitate, invazia limfonodală, timpul de vindecare a plăgii chirurgicale. Chiar dacă nu reprezintă o noutate absolută, această ierarhie aduce o confirmare că modelul RNA, altfel complex și, prin aceasta, imprevizibil, furnizează rezultate care nu contrazic bunul simț al practicianului.

Retele neuronale 215
În urma acestui experiment de modelare, ORTOVET, cu sprijinul Laboratorului de Anatomie Patologică al FMV-USAMV București a lansat [ii] la începutul lui 2012 un model RNA similar dar mult mai cuprinzător pentru estimarea speranței de viață a pacienților diagnosticați cu cancer, câini sau pisici. Vor fi incluse peste 120 de criterii, inclusiv dimensiuni fractale ale imaginilor histologice precum și calificative ale calității vieții, specifice pentru bolnavii de cancer. Mediul ales pentru colectarea și organizarea informației este Epi Info 7, pus la dispoziție deCDCCenters for Disease Control and Prevention din S.U.A.. Primele rezultate sunt așteptate în decembrie 2012.

Dr. Liviu Gaiță



 [ii] Gaiță L., M. Militaru, M. Lihet, Pilot cancer prognostic model based on pathology laboratory results processed in artificial neural networks, Contribuţii ale cercetării știinţifice la progresul medicinei veterinare, Simpozion FMV-USAMV, noiembrie 2011

Published in Oncologie

Un citat din Mircea Eliade (!), poate prea mult vehiculat, este "Nu exită boli, există numai bolnavi." Evident că există boli, care sunt descrise ca atare în manuale de medicină. Bolile sunt conceptul central care organizează abordarea bolnavului de către medic, pentru diagnostic şi tratament.

Este, totuşi, o realitate că fiecare individ suferind de o boală manifestă şi particularităţi aproape irepetabile; acestea decurg din genomul său, din istoria interacţiunilor sale cu mediul, chiar din mijloacele terapeutice folosite în fiecare etapă a tratamentului, pentru că procedurile medicale includ totdeauna adaptări făcute de clinician. În aceste condiţii, cum poate fi structurată experienţa medicală acumulată pe cazuri individuale pentru a creşte eficacitatea actului medical pentru următorii pacienţi? În boala canceroasă această întrebare se pune cu atât mai insistent cu cât variabilitatea răspunsului la tratament este foarte mare. O altă particularitate a practicii oncologice este interesul foarte mare ca, odată stabilit diagnosticul, să fie formulate estimări cât mai fundamentate privind prognosticul – inclusiv durata de viaţă estimată – pe diverse scenarii terapeutice.

Mijloacele informatice moderne au adus abordări inovative pentru aceste probleme. Ne vom referi aici la câteva dintre conceptele care sunt deja consacrate în oncologia umană şi capătă tot mai mare răspândire şi între veterinarii implicaţi în terapia bolii canceroase.

exemplu retea neuronala

Medicina bazată pe dovezi, Evidence Based Medicine, propune o îndepărtare de practica medicală centrată pe intuiţie, talent („medicina e o artă") sau chiar pe proceduri rigide. În schimb, sunt căutate mijloace pentru „a fundamenta decizia clinică pe informaţia cel mai bine demonstrată ştiinţific"i . În abordarea iniţială, acest demers se bazează în principal pe îmbunătăţirea metodelor de căutare a răspunsului la fiecare întrebare cu care se confruntă clinicianul, dar exclusiv în câmpul experienţei medicale documentate riguros, prin date culese de cazuri concrete. Baze de date, motoare de căutare și studii metastatisticce (studii care compară și sintetizează rezultatele altor studii) au fost cele mai importante instrumente folosite inițial. Pe măsură ce această abordare a câştigat teren, noile cercetări şi comunicări dinspre practicieni au început să fie ele însele formulate şi organizate pentru a facilita accesarea şi utilizarea directă în fundamentarea deciziilor clinice.

În ultimii ani sunt însă progresiv perfecţionate şi utilizate noi instrumente, noi metode de colectare, relaționare și accesare a informației:

  • Calcule statistice de corelație și covarianță, modulate pentru situațiile specific medicale, cu variabilitatea specifică a situațiilor și numărul deseori mic de elemente al populației examinate statistic. Pachete software, specializări ale matematicienilor, manuale voluminoase și simpozioane ample sunt dedicate azi acestor mijloace statistice puse la punct special pentru aplicații medicaleii .
  • Modele statistice dezvoltate pe baza cazuisticii documentate, ca bază pentru formularea prognosticului, în special a celui referitor la durata de viață după stabilirea diagnosticului. Între acestea, au devenit clasice modelele bayesieneiii , regresia logistică, modelele Cox de supraviețuire și curbele Kaplan-Meier.
  • Sistemele expert, care sintetizează informația de referință în structuri arborescente și/sau piramidale. Prin alegerea răspunsurilor pre-definite la întrebări succesive se poate obține în orice situație clinică lista diagnosticelor posibile, lista opțiunilor de tratament etc.. Sistemele expert sunt, însă, mai curând o automatizare a abordărilor bazate pe proceduri și reflectă în mai mică măsură informația colectată direct de la cazurile clinice documentate istoric.
  • Rețelele neuronale artificialeiv .

Retele neuronale 131Rețeaua neuronală artificială este un ansamblu de unități de procesare ("neuroni"), fiecare producând un semnal de ieșire (prin "axon") bazat pe semnale de intrare multiple (venite prin "dendrite"). Semnalele sunt informații/semnale/date, iar unitățile de procesare sunt modelate digital pe calculator, prin rutine software. Legăturile ("sinapsele") între neuroni sunt dinamice: se pot schimba originea, destinația și ponderea (factorul de amplificare/atenuare). În acest fel întreaga arhitectură a rețelei este dinamică. Funcția de transfer proprie fiecărui neuron este, de asemenea, dinamică în procesul de învățare. Rețeaua "învață" continuu, pe baza setului de date folosit pentru "antrenare" sau "verificare".

Rețeaua poate fi foarte complexă. Sunt deja numeroase strategii cu eficacitate confirmată de optimizare ( adică de învățare) a rețelei și noi abordări continuă să fie comunicate de către matematicieni. Puterea calculatoarelor este critică în proiectarea și antrenarea rețelei. Progresele spectaculoase în această direcție au atras prompt și progrese în aplicarea cu succes a rețelelor neuronale în domenii dintre cele mai variate:

  • recunoaștere de forme: text, amprente, față umană, alură corporală (identificarea speciei, de exemplu)
  • predicții: burse, meteorologie, prognostic medical
  • separare "semnal/zgomot"
  • "sparring partners" pentru jocuri strategice
  • monitorizare (camere video de supraveghere, comunicații audio sau text, comportamente de accesare a diverselor servicii: carte de credit, telefon, calculator), sisteme "early warning"
  • automatizarea proceselor complexe, neliniare (avioane fără pilot)

Sunt rețelele neuronale instrumente utilizabile în practica veterinară curentă? Da, și într-un alt articol vom prezenta aplicarea lor pe un studiu test, în care 28 parametri cu valori măsurate în 39 cazuri de cancer la pacienți ai ORTOVET au fost folosiți pentru a organiza și instrui o rețea neuronalăv. Rezultatele încurajatoare obținute au permis demararea în 2012 a unui studiu pilot cu peste o sută de parametri.

i       Timmermans S, Mauck A .,"The promises and pitfalls of evidence-based medicine". Health Aff (Millwood) 24 (1): 18–28 (2005)

ii      Scott I., Mazhindu D. , "Statistics for Health Care Professionals", SAGE Publications (2005)

iii     Pourret O., Naim P., Marcot B., "Bayesian Networks, A Practical Guide to Applications" (2008)

iv     Sordo M., "Introduction to Neural Networks in Healthcare", OpenClinical (2002)

v      Gaita L., Militaru M., Lihet M., "Pilot cancer prognostic model based on pathology laboratory results processed in artificial neural networks", Contributions of scientific research to the progress of veterinary medicine, Simpozion FMV-USAMV (2011)

Published in Oncologie

Descoperiți Cronicile ORTOVET Excelsior. Scrise, fotografiate și filmate zi de zi...

hiero1